老年性癡呆，亦稱(chēng)阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD) ，臨床表現為隱襲起病、進(jìn)行性智能衰退，多伴有人格改變，是中樞神經(jīng)系統主要退行性疾病之一，早期主要表現為記憶障礙，中醫藥治療具有一定優(yōu)勢?！澳I生髓，腦為髓?！?/span>的理論指導中醫臨床應用補腎中藥防治癡呆和提高記憶能力已經(jīng)有數千年的歷史，目前仍然在延續。熟地黃首載于《本草圖經(jīng)》，為玄參科多年生草本植物地黃的根，經(jīng)加工蒸曬而成。性味甘、微溫。歸肝、腎經(jīng)。具有補血滋陰，益精填髓功效。張景岳曰“凡欲治病者必以形體為主，欲治形者必以精血為先，此實(shí)醫家之大門(mén)路也”，“形體之本在精血，熟地以至靜之性，以至甘至厚之味，實(shí)精血形質(zhì)中第一品純厚之藥”（《景岳全書(shū)·治形論》）。熟地黃補腎益精生髓的作用臨床常用來(lái)防治AD。
1 熟地黃在治療老年性癡呆中的作用
1.1中樞抑制作用
崔豪等[1]通過(guò)小鼠自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗、抗驚厥實(shí)驗、鎮靜催眠實(shí)驗，總結出熟地黃煎液、熟地黃多糖均能夠抑制小鼠的自發(fā)活動(dòng)；縮短閾下劑量戊巴比妥鈉誘導的小鼠睡眠潛伏期，延長(cháng)睡眠時(shí)間；延緩異煙肼驚厥的發(fā)作潛伏期，減少動(dòng)物死亡數，提示熟地黃煎液、熟地黃多糖對中樞神經(jīng)系統具有抑制作用。
1.2 抗衰老抗氧化作用
苗明三等[2]應用D-半乳糖復制小鼠衰老模型，實(shí)驗結果提示，(懷)熟地黃多糖可顯著(zhù)提高血超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)及谷胱甘肽(GSH-PX)活力，降低血漿、腦勻漿及肝勻漿中過(guò)氧化物脂質(zhì)(LPO)水平，說(shuō)明(懷)熟地黃多糖有很好的抗氧化作用。
安紅梅[3]等研究熟地黃可縮短D-半乳糖衰老模型大鼠Morris水迷宮中找到平臺時(shí)間，提高模型大鼠腦組織SOD、NOS活性，減少MDA、LPO含量，減少SA-β-gal陽(yáng)性表達的細胞數。得出熟地黃能改善D-半乳糖衰老模型大鼠學(xué)習記憶能力，提高腦組織的抗氧化能力，減緩腦細胞衰老的進(jìn)程。
基金資助：國家自然科學(xué)資金項目（81072789），上海市科委中藥現代化項目（10DZ1971200、12401904400)
通訊作者：安紅梅，女醫學(xué)博士，主任醫師，從事中醫腦病的臨床與基礎研究；E-mail:soatp@yahoo.com.cn
作者簡(jiǎn)介：孫文賢，女，1986年8月17，籍貫湖北，研究生在讀，執業(yè)住院醫師，中醫腦病的臨床和基礎研究，電話(huà)：18817581514
1.3 抗焦慮作用
熟地黃具有抗焦慮作用?，F代研究其作用機制可能為抑制中樞神經(jīng)系統，增加γ－氨基丁酸(GABA)遞質(zhì)含量及受體表達，抑制下丘腦－垂體－腎上腺(HPA)軸機能亢進(jìn)，恢復HPA軸機能平衡。馮靜等[4]研究熟地黃抗焦慮作用，認為熟地黃可提高GABA含量，增強GABA受體表達及抑制HPA軸亢進(jìn)，恢復HPA軸機能平衡。
1.4 益智作用
崔瑛等[5-6]通過(guò)實(shí)驗方法觀(guān)察了熟地黃的改善學(xué)習記憶作用，并對其相關(guān)的神經(jīng)內分泌機制—如膽堿能遞質(zhì)、氨基酸遞質(zhì)與受體、下丘腦－垂體－腎上腺－海馬軸以及C-FOX、NGF，GRmRNA在腦的表達進(jìn)行了系統探討，獲得了熟地黃具有益智作用的結論。并通過(guò)在化學(xué)性學(xué)習記憶障礙小鼠模型上進(jìn)行實(shí)驗，得出熟地黃具有改善記憶障礙模型小鼠記憶獲得、記憶再現和空間記憶能力的作用，其作用機制與降低腦組織膽堿酯酶活性、抑制鋁離子在腦組織堆積有關(guān)，為熟地黃臨床用于智力障礙疾病的治療提供了實(shí)驗依據。
曹玉凈等[7]通過(guò)對化學(xué)藥品所致記憶障礙模型小鼠進(jìn)行實(shí)驗，得出熟地黃對于化學(xué)藥品所致記憶障礙模型小鼠具有增強其學(xué)習記憶和空間記憶能力的作用，其作用機制可能與改善中樞膽堿能神經(jīng)系統功能，降低腦內Al3+含量，保護腦組織及維持腦內Glu /GABA的正常水平有關(guān)。
2 地黃復方對老年性癡呆的作用
2.1 地黃飲子方對老年性癡呆學(xué)習記憶能力的影響
謝寧等[8-9]應用Morris水迷宮檢測地黃飲子對D-半乳糖致亞急性衰老合并右側海馬CA1區注射凝聚態(tài)Aβ1－40所致AD模型大鼠定位航行學(xué)習記憶改善情況。通過(guò)地黃飲子能夠改善模型大鼠的定位航行學(xué)習記憶能力，縮短模型大鼠在水迷宮中定位航行實(shí)驗逃避潛伏期，總結地黃飲子對AD模型大鼠的定位航行學(xué)習記憶能力有一定的改善作用。并通過(guò)采用酶學(xué)測定大鼠大腦海馬、丘腦及皮層中AchE、Na+K+-ATP、Ca2+-ATP酶的活性。得出地黃飲子能縮短腹腔注射D-半乳糖建立亞衰老模型大鼠避暗學(xué)習、記憶潛伏期和減少錯誤次數；降低大鼠腦組織中AchE的含量，提高ATP酶的含量，從而能改善AD大鼠學(xué)習記憶能力，改善腦組織的能量代謝，防止ATP酶活性降低，并可維持乙酰膽堿(Ach)的正常水平。
宋琳等[10-11]總結出地黃飲子對癡呆鼠學(xué)習記憶能力的提高及改善神經(jīng)元損傷的作用，可能與地黃飲子改善鼠腦神經(jīng)元膽堿能損害，調節海馬和皮層神經(jīng)元SYN蛋白的表達有關(guān)。并進(jìn)一步經(jīng)過(guò)實(shí)驗探討地黃飲子對AD模型大鼠的學(xué)習記憶及炎性反應的影響。結果表明地黃飲子對癡呆模型大鼠學(xué)習記憶以及空間探索能力有改善作用及能有效抑制海馬神經(jīng)元炎性反應，其作用機理可能與地黃飲子抑制海馬神經(jīng)元TNF-A和IL-1A蛋白，抑制小膠質(zhì)細胞活性進(jìn)而減輕海馬神經(jīng)元的炎癥損傷有關(guān)。
周妍妍等[12-13]總結地黃飲子能明顯提高Aβ25?35損傷時(shí)PC12細胞ChAT的表達，并通過(guò)觀(guān)察地黃飲子對β淀粉樣蛋白Aβ25—35誘導的PC12細胞損傷的保護作用。地黃飲子可顯著(zhù)改善Aβ25—35損傷引起的PC12細胞形態(tài)的改變，減輕細胞膜的損傷，減少損傷所致的細胞死亡。得出地黃飲子對Aβ25—35所致PC12能抑制細胞微管相關(guān)蛋白Tau的表達，對細胞損傷具有較好的保護作用，起到神經(jīng)保護的作用，從而達到防治AD的目的。
宋葆華等[14]觀(guān)察地黃飲子對老年性癡呆大鼠認知能力和腦內的MAO及AchE的影響。結果顯示地黃飲子可以改善癡呆大鼠的記憶障礙，降低腦內MAO和AchE的含量，從而證明地黃飲子具有延緩AD發(fā)生的作用。
2.2 地黃益智方對老年性癡呆的影響
安紅梅等[15-17]通過(guò)對雙側海馬CA1區注射Aβ1－40復制老年性癡呆大鼠模型觀(guān)察地黃益智方能改善Aβ1－40所致老年性癡呆模型大鼠學(xué)習記憶能力，得出可能與其調節中樞神經(jīng)遞質(zhì)ChAT、AChE活性有關(guān)。并觀(guān)察地黃益智方對Aβ1-40所致老年性癡呆模型大鼠細胞周期蛋白異常表達的影響，并探討其作用機制，總結地黃益智方對老年性癡呆模型大鼠腦細胞周期蛋白異常表達的cyclinD1、cyclinE、p16及CDK6有一定改善作用。以及通過(guò)觀(guān)察地黃益智方對Aβ1－40所致老年性癡呆模型大鼠腦細胞凋亡相關(guān)基因表達的影響。得出Aβ1－40可致老年性癡呆模型大鼠腦細胞Tau蛋白異常磷酸化，促使細胞周期調控基因CDK6、細胞凋亡調控基因Bax和Caspase-3表達，地黃益智方可以改善Aβ1－40導致的細胞周期、細胞凋亡基因表達。
2.3 復方地黃湯對老年性癡呆的影響
廉潔[18-19]等觀(guān)察復方地黃對阿爾茨海默病(AD)模型大鼠學(xué)習記憶能力及海馬CA1區神經(jīng)元形態(tài)結構的影響。復方地黃對AD模型大鼠受損的神經(jīng)行為學(xué)有明顯的改善，對損傷的神經(jīng)元有一定的保護作用；尤其對損傷突觸有一定程度的修復。并進(jìn)一步驗證復方地黃湯對阿爾茨海默病(AD)模型大鼠行為學(xué)的影響及對神經(jīng)元凋亡的作用，復方地黃湯能有效改善AD大鼠的學(xué)習記憶障礙，可能是通過(guò)降低Cyt-C的表達，抑制細胞的凋亡，減少神經(jīng)元的丟失來(lái)實(shí)現的。
張萌等[20]應用復方地黃對AD模型大鼠行為學(xué)的改善作用并探討其與腦內SOD、MAO的關(guān)系。復方地黃對AD模型大鼠受損的神經(jīng)行為學(xué)有明顯的改善且與腦內SOD、MAO活性水平有關(guān)。
孫麗慧等[21]應用復方地黃對AD大鼠海馬CA1區神經(jīng)元突觸超微結構改變的影響。得出復方地黃能夠保護神經(jīng)元突觸超微結構，對老年性癡呆大鼠學(xué)習記。
2.4 加味地黃飲子對老年性癡呆的影響
謝寧等[22-23]觀(guān)察加減地黃飲子對實(shí)驗性癡呆大鼠的防治作用。加減地黃飲子通過(guò)降低自由基水平對老年性癡呆大鼠有一定的防治作用。對記憶能力有增強和提高作用。并總結加減地黃飲子提取物可以抑制海馬組織β位淀粉樣前體蛋白裂解酶1mRNA的表達，從而發(fā)揮抗老年性癡呆的作用。
牛英才等[24-26]探討加減地黃飲子對大鼠海馬注射Aβ1―40后大鼠血清TNF-A和IL-1β含量明顯增高，加減地黃飲子通過(guò)降低血清TNF-A和IL-1β的含量，從而發(fā)揮其抗老年性癡呆的作用。并觀(guān)察加減地黃飲子對淀粉樣蛋白Aβ1―40誘導的AD模型大鼠學(xué)習記憶障礙的改善作用及對膽堿乙?；D移酶(ChAT)表達的影響。得出加減地黃飲子對AD模型大鼠的學(xué)習記憶功能減退具有改善作用，可能與增強海馬神經(jīng)元ChAT表達，進(jìn)而使Ach的合成增加有關(guān)。并通過(guò)實(shí)驗總結了加減地黃飲子提取物可以抑制海馬組織β位淀粉樣前體蛋白裂解酶1mRNA的表達，從而發(fā)揮抗老年性癡呆的作用。
2.5 其它地黃復合方對老年性癡呆的影響
Xi Li等[27]通過(guò)中成藥物腦爾康與吡拉西坦治療組實(shí)驗的比較觀(guān)察對治療老年性癡呆的效果和機理，通過(guò)綜合分數相比的記憶和認知等研究，顯示以腦爾康是一種有效的中藥制劑,其機制與它有關(guān)抑制過(guò)氧化損傷和保護神經(jīng)元。
馮炯等[28]以六味地黃丸對癡呆小鼠學(xué)習記憶能力及細胞因子IL-2、IL-6的影響研究，探討其防治老年性癡呆的機制。研究結果顯示：六味地黃丸可以改善癡呆小鼠的學(xué)習記憶障礙，降低腦組織中細胞因子IL-2、IL-6是其可能的作用機制。
易健等[29]探討超微六味地黃湯對AD模型大鼠學(xué)習記憶功能及堿性成纖維生長(cháng)因子(bFGF)表達的影響，結果顯示：Aβ1-40腦內注射后動(dòng)物認知功能下降，超微六味地黃湯能促進(jìn)其認知功能恢復，增強AD大鼠bFGF表達，是其益智健腦的可能機制。
May BH等[30]觀(guān)察養血清腦顆粒(熟地黃復方)在治療慢性腦血管機能不全和其可能的機制。實(shí)驗研究表明：養血清腦顆粒(熟地黃復方)可以有效改善老年性癡呆患者眩暈和其他臨床癥狀和增加腦血流量，提升模型組大鼠的記憶能力。
通過(guò)對以上文獻的總結，集中體現近些年來(lái)諸多學(xué)者針對熟地黃以其復方對老年性癡呆的行為學(xué)、病理學(xué)、生化酶學(xué)改變等方面進(jìn)行了綜合研究，結果表明熟地黃以及復方對AD模型大鼠的病理行為學(xué)、發(fā)病環(huán)節等有改善作用，為熟地黃以及復方運用于臨床改善AD患者的記憶能力、認知功能、行為異常等提供了依據，體現中醫藥治療和預防老年癡呆的優(yōu)勢。
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